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【李德海&王偉課題組】李德海教授與王偉教授合作團隊在抗甲型流感病毒方面取得重要進展

作者:蔡超時間:2020-06-17


甲型流感病毒(Influenza A Virus,IAV)的爆發流行不僅給人類生命健康帶來巨大威脅,還會帶來巨大的經濟損失。據WHO報道由H1N1 和H3N2 等亞型的IAV 引發的季節性流感每年在世界各地蔓延,導致大約300-500萬例嚴重疾病和大約29-65萬人死亡。但是目前上市的抗IAV藥物種類少、副作用多、易產生耐藥性。因此,研發低毒高效的新型抗IAV藥物十分迫切。IAV的表面蛋白血凝素(HA)是目前備受關注的抗流感藥物新靶標之一,其能夠通過結合唾液酸及介導病毒膜融合來促進IAV的入侵和核蛋白體的釋放。因而靶向HA的化合物有望研發成為新型的IAV侵入抑制劑,可廣泛用于IAV的治療和預防。

草莓视频直播下载app我院李德海教授課題組和王偉教授課題組十余年來通力合作,在新型抗甲型流感病毒藥物研究方面取得重要進展。課題組前期發現了深海真菌來源的新骨架化合物penilactones A 和 B,并在此基礎上預測了clavatol單元及與γ-丁內酯單元的結合很可能涉及非酶催化,且clavatol很可能存在一個化學活潑態,即ortho-Quinone methide(o-QM)等價物。而化學活潑態中間體模塊在自然界中往往具有“武器庫”和“解毒劑”的功能,所介導的非酶催化是形成天然產物結構和活性多樣性的重要組成。受此啟發,利用o-QM活潑態等價物,通過體外添加藥效團結合化學衍生法共獲得15個系列具有clavatol單元的類天然產物(pesudo natural product)。

隨后,利用抗IAV的分子和細胞模型對這些類天然產物進行抗IAV活性篩選,發現系列產物具有不同程度的抗IAV作用,其中具有全新骨架結構的penindolone (PND)呈現出顯著的體外抗IAV作用(SI > 55.0),優于陽性藥Ribavirin和HA抑制劑Arbidol。PND的抗IAV作用具有廣譜性,對H3N2和H1N1亞型的6種流感病毒株都具有顯著的抑制作用,且不易產生耐藥性。另外,PND口服或滴鼻給藥都能夠顯著提高IAV感染小鼠的生存率,降低肺病毒滴度,減輕肺部炎性損傷,優于同劑量的臨床藥物奧司他韋。與奧司他韋作用于NA靶點不同,PND不抑制NA活性,但抑制HA介導的紅細胞凝集和膜融合過程,表明其可能靶向于病毒的HA蛋白。

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草莓视频直播下载app基于此,進一步利用SPR實驗發現PND確實能夠特異性結合H1N1和H3N2病毒的HA蛋白,且顯著抑制H5N1禽流感假病毒的感染;而胰酶裂解實驗和HA變構實驗表明PND抑制HA2介導的變構但不抑制HA0的裂解。為探究PND作用位點,進一步利用計算機虛擬對接、耐藥株篩選等技術研究提示PND可能主要通過結合HA2區段的15位Thr及附近氨基酸來穩定HA的融合前構象,從而阻止HA2變構為伸展狀態。為了驗證此假設,構建了HA點突變的IAV假病毒(IAV-GFP)結合熒光定量分析發現PND作用T359A點突變的假病毒幾乎不能抑制其感染,表明T359位(HA2節段的15位Thr)是PND作用HA的關鍵結合位點,T30位(HA1的30位Thr)為次要結合位點。因此,PND以獨特的作用模式同時結合HA1和HA2區段的Thr來干擾IAV的吸附和膜融合過程,從而抑制IAV的體內外侵染。總之,本研究不僅為新型抗IAV海洋藥物的研發提供物質基礎和理論參考,還將為靶向血凝素蛋白的抗IAV治療提供借鑒。此外,PND能同時抑制IAV的吸附和膜融合,有別于傳統的膜融合抑制劑阿比朵兒;且口服和滴鼻皆可發揮抗病毒作用,將可作為達菲等抗IAV藥物的一個補充,具有廣闊的應用前景。

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該研究成果于2020年6月10日在線發表于藥學頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry草莓视频直播下载app(藥學一區,TOP期刊)。醫藥學院李德海教授和王偉教授為該成果的共同通訊作者,研究生吳廣畏,于桂洪,俞蘊嘉和青年教師楊爽副教授為并列第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家基金委-山東省聯合基金以及山東省面上基金等項目的資助。

Chemoreactive-inspired discovery of influenza A virus dual inhibitor to block hemagglutinin-mediated adsorption and membrane fusion. J. Med. Chem., 2020 Jun 10, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00312.

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