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【李曉楊課題組】在HDAC抑制劑抗白血病機制以及VK類似物在耐藥性癲癇治療研究領域取得重要進展

作者:蔡超時間:2020-05-15


近日,李曉楊課題組在新型組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑發現及其抗急性髓性白血病活性研究( DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00442)以及維生素K類似物在難治性癲癇潛在治療作用(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00168)研究方面取得新進展,相關研究成果連續發表在藥物化學頂級期刊《Journal of Medicinal Chemistry》雜志。

新型選擇性HDAC抑制劑及其抗白血病機制研究

急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)是成年人中最常見的一類白血病。在現行的藥物治療下,60歲以上的患者(占患者群體的65%以上)五年生存率僅為5-15%,因此,臨床急需安全有效的治療AML的藥物。Class HDACs對白血病及淋巴瘤細胞的增殖、遷徙和轉移具有重要的作用。在AML細胞中,敲除或抑制HDAC12/3具有抗增殖和促凋亡的作用。文獻已經報道HDAC抑制劑具有體內外抗AML的作用。目前,已上市和在研的Class Ⅰ選擇性HDAC抑制劑絕大多數均以異羥肟酸和鄰苯二胺為螯合基團,普遍存在活性中等、藥代動力學性質不理想等局限性。

根據目前HDAC抑制劑的不足,李曉楊副教授課題組和美國南卡羅萊納C. James Chou教授課題組結合目前臨床上活性最好的HDAC抑制劑panobinostat的結構,改造其螯合基團異羥肟酸為酰肼,設計合成了一系列化合物。代表性化合物13a的酶活及對AML的細胞活性均在低納摩爾級,并且在亞型選擇性、藥代動力學性質及安全性上較先導化合物均有明顯提升。另外,13a結合HDAC1HDAC3的變構位點,為變構抑制劑。抗白血病機制研究發現,13a的抗腫瘤活性具有FLT3p53依賴性,在wt-p53 FLT3-ITD MV4-11細胞中,13a抑制FLT3通路,下調促凋亡蛋白c-FlipXIAP,引發細胞凋亡;而在wt-FLT3 p53-null 細胞中,13a則沒有上述作用。以上研究成果422日發表于藥物化學頂級期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上,全文鏈接。李曉楊副教授為第一作者,李曉楊副教授和美國南卡羅萊納C. James Chou教授為共同通訊作者,醫藥學院副教授江余祺為共同第一作者,青島海洋生物醫藥研究院徐同強為合作作者。

發現首個針對難治性癲癇有效的維生素K類似物

1880年來,已有25個抗癲癇藥物上市,但是仍有30%左右的癲癇患者不能得到有效的治療。李曉楊副教授與美國南卡羅萊納醫科大學C. James Chou課題組合作,設計合成了一系列針對復發難治性癲癇的維生素K3類似物。代表性化合物3d能夠通過血腦屏障,在多種癲癇模型如PTZ斑馬魚模型、老鼠6Hz44mA模型、MES模型以及s.c. PTZ模型均表現出100%保護作用,且無明顯毒性。后續的評價中發現3dCYP450hERG沒有明顯的抑制作用,且具有良好的藥代動力學性質。深入的藥效學及成藥性評價還在進行中。以上成果于511日發表于藥物化學頂級期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上,全文鏈接。本論文李曉楊副教授為第一作者,李曉楊副教授和美國南卡羅萊納C. James Chou教授和Sherine S.L. Chan教授為共同通訊作者,美國查爾斯頓學院Richard A. Himes及美國猶他大學Karen S. Wilcox教授為合作作者。

 


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