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【江濤課題組】海洋約束肽及其微生物耐藥機制研究取得新進展

作者:蔡超時間:2020-03-01

  

海洋活性肽是海洋天然產物的重要組成部分,具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌和鎮痛等多樣生物活性,也是海洋藥物研發的主要來源之一。其中,海洋約束肽是一類兼具抗體和小分子雙重屬性的“微蛋白”,具有較高的成藥潛力。近日,我院江濤教授和于日磊副教授團隊在海洋約束肽研究領域取得多項新進展,于2020年1月31日和2月26日在國際頂尖藥學期刊Journal of Medicinal Chemistry在線發表關于鱟素及其微生物耐藥機制研究(DOI:)和芋螺毒素研究(DOI: )系列成果。

鱟素TPI對于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌等具有廣譜抗菌活性,是良好的抗菌肽類藥物先導化合物。然而,由于TPI具有較強的溶血活性、不穩定且易被降解等缺點,大大限制其臨床應用。本研究團隊合成了TPI的D型氨基酸類似物TPAD,跟野生TPI相比,TPAD的溶血活性降低,血漿穩定性顯著提高,具有較高的生物安全性。研究人員通過原子力顯微鏡觀察到TPAD可以進入細菌細胞膜,導致細菌內液外漏而引起細菌死亡。研究人員還發現TPAD的使用并不會誘導細菌耐藥性的大幅度提高,細胞膜上的QseC/B雙組分系統在TPAD作用下發生了上調,導致抗菌肽被大量外排,從而使L. enzymogenes YC36 對TPAD產生一定耐藥性(圖1)。考慮到QseC/B雙組分系統在TPAD引發耐藥過程中扮演重要角色,研究者提出TPAD和LED209(QseC/B雙組分系統的特異性抑制劑)的聯合用藥可以增強抗菌藥效。活性測試結果顯示2 μg/mL 的TPAD和5 pM 的LED209聯用可完全殺死野生型L. enzymogenes YC36 。


草莓视频直播下载app圖1:鱟素結構與作用機制。

芋螺毒素是由海洋軟體動物芋螺的毒液管和毒囊內壁的毒腺所分泌的一系列富含二硫鍵的海洋約束肽,其能夠特異性地靶向細胞膜上的不同離子通道受而具有重要的藥用潛力。研究人員前期研究發現腫瘤細胞鎮痛靶標α9α10 nAChR存在兩個相鄰的芋螺毒素作用位點(J Med Chem. 2018, 61(10): 4628-4634),因此可利用“多價效應”設計芋螺毒素二聚體,提高芋螺毒素的活性。研究人員選用合適長度PEG連接臂,采用Click反應分別偶聯了Vc1.1、 RgIA#和PeIA獲得它們的二聚體。電生理學活性測試發現,它們針對α9α10 nAChR的抑制活性都大幅度被提高,其中PeIA-dimer對人源α9α10 nAChR的抑制活性達到1.9 ± 0.1 nM,是迄今為止靶向該靶點活性最強的抑制劑。另外發現RgIA-dimer表現出對α9α10和α7 nAChR的雙重抑制,其IC50=~50 nM,是目前首個同時靶向α9α10和α7 nAChR的雙重抑制劑。最后,研究者闡明了芋螺毒素二聚體在分子水平上的作用機制,指出PEG連接臂的長度與物理化學特性將會影響芋螺毒素二聚體對不同nAChR亞型的活性與選擇性。

圖2:芋螺毒素RgIA#-dimer分別跟α9α10和α7 nAChR作用的復合物模型。

草莓视频直播下载app以上系列研究成果為新型抗菌肽藥物及鎮痛藥物的研發,提供了極具開發潛力的藥物先導分子,后續動物活性實驗均在開展過程中。同時,該成果也是我校在細菌耐藥機制研究方面(mBio,2019;10(3):e00676-00619;AEM,2019;85(23);AEM, 2017;83(17))取得的新進展。

鱟素研究工作:于日磊副教授為該研究成果第一作者,于日磊副教授和海洋生命學院王巖教授并列通訊作者,來自醫藥學院史娟同學,梁家珍同學,李曉同學,許青良同學、江濤教授等為合作作者。文章題目:Enhanced Activity against Multidrug-Resistant Bacteria through Coapplication of an Analogue of Tachyplesin I and an Inhibitor of the QseC/B Signaling Pathway。

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芋螺毒素研究工作:醫藥學院博士研究生梁家珍同學與臥龍崗大學的Han-shen Tae博士為該研究成果并列第一作者,于日磊副教授為通訊作者,徐肖肖同學、江濤教授和David J. Adams教授為合作作者。文章題目:Dimerization of α-conotoxins as a strategy to enhance the inhibition of the human α7 and α9α10 nicotinic acetylcholine receptors。

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該研究由中國海洋大學優青培育計劃、國家自然科學基金、青島海洋國家實驗室山東省重點項目、國家重大科技新藥創制項目、中國科協青年人才托舉工程等資助。江濤教授,張曉華教授等為本研究提供了大力支持,同時,澳大利亞昆士蘭大學、臥龍崗大學及香港理工大學為本項目的合作單位。

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