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【李明教授課題組】功能糖的氟代反應及其應用領域取得重要進展

作者:蔡超時間:2019-12-25


糖類化合物作為維持生命活動不可或缺的物質,在眾多生理和病理過程中的扮演著重要的角色。如何快速、高效、精準地獲得結構明確的活性糖類化合物,是揭示其生理機制和研發新型糖藥物亟需攻克的重要科學問題之一。近日,中國海洋大學醫藥學院李明教授課題組首次建立了糖氧化自由基脫羥甲基氟代新型反應。該反應通過烷氧自由基β-裂解途徑,能夠單步將單糖和寡糖等糖類物質高效轉化為少一個碳原子氟代糖,為合成具有新穎結構和重要生物活性的4/5-位取代呋喃或吡喃糖類化合物提供了新途徑。該工作以“Radical Dehydroxymethylative Fluorination of Carbohydrates and Divergent Transformations thereof”為題發表于國際化學領域頂級期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》( 1, IF = 12.3, 全文鏈接:

  

 1.脫羥甲基氟代反應及氟代糖的多樣性應用

上述糖氧化自由基脫羥甲基氟代反應具有以下特點和優勢:1)反應條件溫和、官能團耐受性強且底物適用性好:通過對28個糖類化合物的脫羥基氟代反應的研究發現,糖化學中常用的保護基和取代基如乙酰基、苯甲酰基、疊氮、氟苷在反應條件下不受影響,且從單糖、二糖(海藻糖)到寡糖(β-環糊精)等復雜寡糖都適用于該反應;2)適用于結構多樣的糖類分子的發散性合成: 以三氟化硼乙醚作為催化劑,所得氟代糖能通過C-F鍵的活化與碳、氮、氧、硫、膦等多種親核試劑反應,得到結構獨特的稀有高碳糖或雜原子取代糖;3)能夠用于新型藥物分子實體合成及先導物的發現:法國制藥巨頭賽諾菲公司開發的索格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-1/2SGLT1/2)雙重抑制劑。以達格列凈乙酸酯為原料,借助自由基脫羥甲基氟代反應,李明教授團隊開發了一條索格列凈的全新合成路線,并通過對其進行結構改造和活性測試發現5-疊氮修飾的索格列凈類似物是研發新型SGLT2抑制劑的良好先導化合物 (2)

  

 2.索格列凈的合成及多樣化改造

中國海洋大學為該工作的獨立通訊單位,醫藥學院李明教授為獨立通訊作者。文章的共同第一作者是中國海洋大學周薪博士、丁瀚碩士、陳朋偉博士和劉李碩士。碩士研究生孫啟凱、王顯洋碩士以及王鵬高級工程師對該工作的完成也傾注大量的心血, 同時也非常感謝呂志華教授和于廣利教授對工作的大力支持。該項目得到了國家自然科學基金(2167219421272220),NSFC-山東聯合基金(U1606403),山東省自然科學基金(ZR2018MB015)和國家重大新藥創制(2018ZX09735004)等項目的資金支持。

  


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