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【于廣利課題組】糖胺聚糖的模擬合成研究取得重要進展

作者:蔡超時間:2019-11-28

草莓视频直播下载app自然界中,大到鯨魚,小到細菌或病毒,都蘊含著結構與活性多樣的糖類化合物,特別是富含硫酸酯基的糖胺聚糖類化合物。如硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸軟骨素(CS)等均是錨定在細胞表面的一類糖胺聚糖信號分子,它們通過與特定蛋白之間的相互識別,發揮著重要的生物學作用。天然的HS結構復雜,含有不同硫酸化位點修飾的氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸等骨架糖單元,化學合成的HS寡糖由于長度有限,很難實現天然多糖的重要功能和生物活性。

草莓视频直播下载app本課題組通過自由基聚合(FRP)與化學酶法合成聯用技術,首次建立了高效制備結構明確的HS聚合物的反應體系,獲得了系列側鏈長度可控和不同硫酸化修飾的HS聚合物。采用表面等離子體共振(SPR)技術,研究了HS 糖聚合物與晚期糖基化終產物受體(RAGE)的相互作用,發現全硫酸化的HS三糖聚合物與RAGE 蛋白具有最強的結合活性,其KD值為0.3 nM,具有開發成RAGE蛋白拮抗劑的潛力。該工作以Supplementary Cover的形式發表于ACS Macro Letters雜志并同時被選為ACS Editors’Choice文章進行推薦(圖1)。

圖1 硫酸乙酰肝素糖聚合物的化學酶法合成研究及雜志封面

巖藻糖基化硫酸軟骨素(FCS)是海參中存在的一類特殊結構的糖胺聚糖類化合物,具有廣泛的生物活性。本課題組從硫酸軟骨素A(CSA)和硫酸軟骨素E(CSE)出發,設計并制備了系列FCS模擬物。以DMTMM為偶聯試劑,獲得了可控炔丙胺化修飾的CSA和CSE衍生物。利用無硫酸基和全硫酸化修飾的疊氮乙基巖藻糖,通過CuAAC反應將巖藻糖模塊高效連接到CSA和CSE主鏈上,獲得不同取代度巖藻糖修飾的FCS模擬物共12種。通過PT、TT和APTT等初步抗凝血活性評價發現,CSE-F1和CSE-SF1兩個化合物有良好的抗凝血作用,為新型抗凝藥物的開發提供了重要借鑒(圖2)。

草莓视频直播下载app圖2 系列巖藻糖基化硫酸軟骨素類似物的合成與活性研究

 以上工作先后發表于ACS Macro Lett.,Biomacromolecules, Carbohyd. Polym.,等一區TOP期刊。我院于廣利教授、蔡超副教授為以上論文的共同通訊作者,博士畢業研究生李駿和凡飛為該系列論文的第一作者。上述研究工作獲得了國家自然科學基金(21602212, 31670811, U1606403)、國家重大新藥創制專項(2018ZX09735004)、國家重點研發計劃(2018YFC0310900)、中央高校基本科研項目(201762002)等研究經費的資助。

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