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江濤教授與王偉副教授合作團隊發現靶向gB蛋白的新型抗皰疹病毒藥物

作者:蔡超時間:2019-11-13

單純皰疹病毒(Herpes simplex virusHSV)屬于皰疹病毒科α病毒亞科,分為HSV-1HSV-2 兩種。HSV-1 主要引起皮膚、口腔粘膜和器官(腦)的感染,HSV-2 主要引起生殖器部位感染。HSV還能引發比較嚴重的病癥,例如皰疹性腦炎在嚴重情況下可能導致死亡。然而目前臨床治療藥物主要為核苷類似物,如阿昔洛韋、伐昔洛韋等,但這些藥物存在耐藥性及腎毒性等問題。因此,研發針對新作用靶點且安全高效的新型抗HSV 藥物十分迫切。HSV 顆粒的表面含有約11 種病毒糖蛋白,其中有4 種糖蛋白(gBgDgH gL)對于HSV進入宿主細胞是必需的。因此靶向這些糖蛋白的藥物能夠有效抑制HSV的感染和傳播。胍基修飾的化合物具有廣泛的抗病毒活性,如流感病毒糖蛋白NA的抑制劑扎納米為及廣譜抗病毒藥鹽酸胍。因此,胍基修飾的化合物有可能具有HSV的糖蛋白靶向性和抗HSV活性。

基于此,我院合成藥化室的江濤教授與藥理室王偉副教授合作團隊利用抗HSV的分子和細胞模型對胍基修飾的嘧啶衍生物進行抗HSV活性篩選,發現了一種嘧啶胍基衍生物5d具有顯著的體外抗HSV作用(IC50 < 2.5 μM),相比未修飾的3a提高了超過200倍。5dHSV-1HSV-2都具有很好的抑制作用,且優于臨床藥物阿昔洛韋(IC50 > 9.5 μM)。另外,5d10 mg/kg/day)腹腔注射給藥能夠顯著提高HSV-1感染小鼠的生存率,降低肺部和脊髓的病毒滴度,減輕肺部和腦部的炎性損傷,優于同劑量的臨床藥物阿昔洛韋,且未修飾的3a無保護作用。

作用機制研究發現化合物5d不僅抑制HSV的吸附過程還可抑制HSV的內吞和膜融合過程。5d定位于細胞核周圍區域且與晚期內體和溶酶體存在明顯共定位。免疫熒光、DARTS和免疫共沉淀實驗表明化合物5d而非未修飾的3a能夠特異性地結合HSVgB蛋白,且分子對接研究表明5dgB的結合能力遠遠高于3a。此外,5d還能夠顯著下調HSV侵染相關的PI3K/Akt信號通路。因此,胍基修飾的嘧啶衍生物5d能夠通過靶向結合gB蛋白來抑制HSV的吸附和膜融合過程,并間接干擾PI3K/Akt通路的激活,從而抑制HSV的侵染和復制過程。這為基于胍基修飾的新靶點抗HSV藥物的研發提供了物質基礎和理論參考。

該研究成果于20191110日在線發表于藥理學頂尖期刊British Journal of Pharmacology(藥學一區,TOP期刊,IF = 6.583)。

江濤教授和王偉副教授為該研究成果的共同通訊作者,王偉副教授,徐萃婧同學和張建強同學為并列第一作者,于日磊副教授為合作作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家基金委-山東省聯合基金、國家重點研發計劃以及山東省面上基金等項目的資助。

Guanidine Modifications Enhance the Anti-Herpes Simplex Virus Activity of (E, E)-4,6-bis (styryl)-pyrimidine Derivatives in vitro and in vivo. Br J Pharmacol. 2019 Nov 10. doi: 10.1111/bph.14918.

文章鏈接:https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bph.14918


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