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中國海洋大學醫藥學院徐濤課題組在手性膦催化構建二芳基取代活性分子骨架方面取得新進展

作者:蔡超時間:2019-09-24

20190517日,國際知名期刊《Organic Letters》在線發表了醫藥學院徐濤教授課題組的最新研究成果——利用叔膦催化聯烯酸酯和對亞甲基醌酮烯烴構建多取代苯并呋喃結構,并將其用于活性天然產物的全合成中,文章題目“Highly Regio- and Enantioselective Dienylation of p-Quinone Methides Enabled by Organocatalyzed Isomerization/Addition Cascade of Allenoates”,文章鏈接<DOI10.1021/acs.orglett.9b01110>

1,1’-二芳基取代手性化合物廣泛存在于活性天然產物和藥物分子中,比如候選藥物分子CDP840 (PDE4抑制劑)、藥物分子托特羅定(R-tolterodine)、藥物分子氯非那敏(chlorpheniramine)等都具有1,1’-二芳基取代結構且含有手性中心化合物。



徐濤課題組王德副教授在前期研究的基礎上(Chem. Sci.,2015, 6, 7319; Chem-Eur. J.,2014, 20, 15325),以簡單的對苯醌烯烴(p-QMs)為起始原料,在催化量手性螺環叔膦(R-SITCP)的作用下,實現了p-QMs和聯烯酸酯16-共軛加成/芳構化的串聯反應一步構建了11’-二芳基取代的共軛二烯結構,該反應條件溫和、底物普適性和官能團兼容性較高,符合原子經濟性的要求,底物適用性廣泛,30多不同取代基均兼容。該課題組還研究了反應的機理,提出了反應可能的中間體并通過氘代實驗等控制實驗進行驗證。

該工作后期導向活性藥物分子的衍生化合成及方法學研究正在深入進行中,其中一些化合物的活性篩選初步表明,對多種癌細胞具有較強的細胞毒性(胃癌細胞MKN-45 半致死率IC50值達到2.2 mM水準,對其他幾種人類常見癌細胞IC50分別在2.2-7.2 mM),活性測試結果為后續結構改造修飾提供了有力的支撐。該部分工作得到了楊金波教授、王鑫教授團隊的支持和幫助,相關活性研究正在設計進行中。

本文的第一完成單位是中國海洋大學醫藥學院,共同通訊作者是中國海洋大學“青年英才工程”第三層次入選者王德副教授泰山學者青年專家、“鰲山人才”優秀青年學者、中國海洋大學徐濤教授,醫藥學院研究生宋澤豐、王偉佳也參與了本篇論文的部分研究工作。該工作得同時得到了國家自然科學基金青年基金、NSFC-山東聯合基金重點項目和中國海洋大學“青年英才計劃”啟動基金的支持。


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